Участие митохондрий в метастазировании

Митохондрии принимают участие в регуляции незыблемого количества процессов, проистекающих в клетке. Помимо синтеза АТФ эта органелла занимается выработкой активных форм кислорода и других метаболитов, поддерживает уровень внутриклеточного кальция. На основе этих знаний мы можем предположить, что и в пролиферации раковых клеток, метастазировании оных митохондрии также принимают весомое участие.

Митохондрии – внутриклеточные органеллы, вырабатывающие АТФ путём окислительного фосфорилирования. В качестве продукта нормального метаболизма кислорода в митохондриях образуются активные формы кислорода – АФК. На этом функции этих органелл не исчерпываются.

Митохондрии способствуют регуляции сигнальных путей, связанных с клеточной пролиферацией и дифференциацией. Способность митохондрий адаптироваться к количеству кислорода и субстратов фосфорилирования позволяет использовать эти органеллы как датчики стресса. Эта способность является ключевой в развитии и прогрессировании рака. Адаптация митохондрий к новым условиям при химиотерапии позволяет раковым клеткам что называется «оставаться на плаву».

И митохондриальный цикл делений и слияний вовлечен в регуляцию деятельности митохондрии в целом, развитие и распространение опухолевых клеток в частности. Ниже приведена схема с факторами деятельности митохондрии, которые приводят к формированию активных форм кислорода (АФК), роль которых будет раскрыта позже.

Метастазирование – многостадийный процесс, характеризуется отрывом клеток от первичной опухолевой массы, миграцией через кровеносные и лимфатические сосуды и колонизацией различных тканей. Метастатический каскад можно подразделить на различные стадии, включая локальную инвазию, интравазацию, выживание в кровообращении, экстравазацию, выживание на втором участке и, наконец, нарастание на этом участке. Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭMT) - это биологическое явление, возникающее во время эмбрионального развития, но также связанное с метастазированием рака. Во время ЭMT раковые клетки теряют свои эпителиальные свойства и временно приобретают мезенхимальные характеристики, которые позволяют им мигрировать из исходного участка для колонизации различных тканей.

Краеугольным камнем пагубных активностей является упомянутая выше активная форма кислорода – АФК. Активные формы кислорода постоянно генерируются в процессе метаболизма и играют решающую роль в регуляции различных клеточных функций. Митохондриальная электронно-транспортная цепь (ЭTC) является основным источником АФК.

В раковых клетках обнаруживается более высокий уровень АФК по сравнению с их нормальными аналогами. Было обнаружено, что умеренное повышение уровня АФК поддерживает пролиферацию и миграцию раковых клеток и активирует различные сигнальные пути, связанные с выживанием клеток, способствуя росту опухоли и злокачественной трансформации. Предполагается, что АФК способствует инактивации опухолевого супрессора.

Другой механизм, с помощью которого АФК может стимулировать инвазию опухолевых клеток, заключается в стимуляции протеолитической деградации компонентов экстрацелюллярного матрикса, таких как гликозаминогликан (GAG), способствуя метастазированию.

Повышенные уровни АФК могут активировать различные пути, которые вызывают морфологические изменения, связанные с ЭMT. Например, повышенная генерация АФК стимулирует приобретение инвазивных свойств раковыми клетками поджелудочной железы посредством активации определенных молекулярных сигналов. В свою очередь, лечение антиоксидантами приводит к подавлению ЭMT и ослабляет метастазирование.

Естественно, фактор мутаций митохондриальной ДНК также очень весом. Мутации ДНК имеют, как известно, случайный характер и чаще всего поражают ферменты дыхательной цепи, цикла Кребса, точное влияние этих мутаций на онкогенез не установлено.

На основе перечисленных особенностей жизнедеятельности митохондрий онкологи всего мира занимаются разработкой препаратов, способных предотвращать онкогенные механизмы через «выключение» митохондрий опухолевых клеток в целом или же активных форм кислорода в частности. Лучшее понимание этих механизмов и возможного взаимодействия между ними может обеспечить новые терапевтические подходы для борьбы с метастатическими заболеваниями.

Источники:

1. Mitchell, 1961
2. Porporato et al., 2014
3. Porporato et al., 2018
4. Вьяс и др., 2016
5. Gogvadze et al., 2008
6. Cannito et al., 2010
7. Jiang et al., 2017