Краткая история барбитуратов: от головной боли до эвтаназии.

Боюсь, что многие зайдут в этот пост исключительно ради хайпа и жутковатых историй, описания опытов с “тяжелыми” лекарствами и измененным сознанием. Ну это тут тоже есть. Но, дорогие мои, история любой группы лекарств интересна прежде всего тем, что это наша эволюционная история. Мы отвоевываем себе место под солнцем, улучшая условия нашей жизни, подавляя симптомы, уничтожая патогены, мы, как вид, боремся на этой планете за первое место. Иногда мы проигрываем, и тогда я пишу расследование эпидемий, иногда выигрываем, и тогда я пишу расследования эпидемий, которые никто не читает. Но эта борьба она многогранна и всеобъемлюща, как и её история.

И на протяжении всей этой истории мы использовали десятки, если не сотни самых разных гипнотических, седативных и волшебных растений и веществ, пытаясь подавить боль, отправиться в другое измерение, поговорить с богами или пощекотать воображаемых эльфиек. Иногда это были алкогольные напитки, иногда алкалоидные производные опия и других наркотических растений, от дурмана до беладонны. Но по-настоящему картина изменилась лишь с развитием химической промышленности.

Первые из первых.

Я считаю, что было бы уместно разделить этот мир смутных видений и подавленных воспоминания на период до 19 века и после. Именно начиная с 19 века, мы используем седативные препараты с особенным вдохновением. Вторую половину 19-го века многие вообще называют «эрой алкалоидов». Торжественное шествие опиатов через медицину преподало нам множество уроков. В психиатрию в качестве седативных и снотворных средств они попали благодаря выделению морфина из опия в 1805 году немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером. Прошло всего-то полвека, и уже в 1861 году Вильгельм Гризингер во втором издании своей «Die Pathologie und Therapie der Psychischen Krankheiten» яростно и со знанием дела отстаивает пользу и благость использование опиума при всех расстройствах сна, указывая на улучшения, которые он вызывал у пациентов, страдающих разными видами тревожности.

Но пресловутые опиаты не были ни единственными, ни самыми эффективными. Куда большего успеха добились алкалоиды, выделенные из разных видов пасленовых. Это растения, известные на протяжении веков своими галлюциногенными эффектами, такие как гиосциамус или белена, седативные и снотворные свойства которой были заново изучены и описаны венским фармакологом Карлом Шроффом в 1868 году. Гиосциамин, найденный им, есть ни что иное как алкалоид, изомерный с атропином. Кроме белены он встречается в семенах белладонны (Atropa belladonna) и дурмана (Datura stramonium). Но пасленовые, кроме гиосциамина, подарили нам ещё и скополамин. Его открыли в 1839 году химики из компании E Merck в Дармштадте (Германия), а затем выделил немецкий ученый Альберт Ладенбург в 1880 году. Эти два “бро”: гиосциамин и скополамин, в конце 19-го века являлись частью многих «коктейлей», активно применяемых в психоневрологических учреждениях того времени. Например знаменитый Hyoscine Co A содержал гиосцин, морфин и атропин, назначался перевозбужденным и агрессивным пациентам с маниакальным синдромом, дедуля современного бускопана.

Первым лекарством, которое по праву можно назвать седативным, стал хлоральгидрат. Его синтезировал в 1832 году Юстас фон Либих, химик из Гиссена, проведя реакцию хлорирования на этаноле. До 1869 года вещество оставалось любопытным, но неизученным, и только благодаря изысканиям берлинского фармаколога Оскара Либрейха обрело снотворный смысл и седативную судьбу.

Успокаивающее, снотворное и анальгезирующее средство; в близких к токсичным дозам обладающее наркотическими свойствами. Хлоралгидрат оказывает сложное влияние на ЦНС; в малых количествах вызывает ослабление тормозных процессов, в больших — понижение процессов возбуждения. Гипотетический механизм, объяснявший его действие, основывался на ошибочном убеждении, что in vivo хлоралгидрат способен превращаться в муравьиную кислоту и хлороформ (на самом деле только в трихлорэтанол), свойства хлороформа в те года были уже хорошо известны, а значит механизм выглядел понятно.

Зачем SV, жопа ты такая, копипастишь нам наркологические анналы истории или исторические анналы наркологии...? Так это же живая история! Смотрите, хлоральгидрат например, это не только скучная формула, но и бандитский Чикаго, и виски, и гангстеры. Именно он лег в основу легенды Майкла “Микки” Финна. Микки был барменом в Салуне “Одинокая звезда” и “Пальмовый сад” в Чикаго с 1886 по 1903 годы. Согласно легенде, он первым стал добавлять специальные капли (на основе хлоральгидрата) в алкоголь засидевшимся клиентам, а затем когда те начинали пускать счастливые пятничные слюни на стол, бессовестно их грабил. Его случай стал показательным, способ совершения преступления вошел в моду, стали появляться городские легенды, и фраза “подсунуть Микки” стала нарицательной, и это всё задолго до клофелина и нашей с вами современности.

Очень скоро хлоральгидрат заменил собой морфин и алкалоиды пасленовых, легкий и быстрый синтез, большой объем, легко растворим в этаноле, его удобство, возможность вводить без инъекций, позволяли проводить лечение в домашних условиях и избавляли власти от необходимости помещать пациентов в стационарные госпитали или психоневрологические учреждения. Что собственно имело и негативные последствия в виде несчастных случаев, самоубийств и психических отклонений. К примеру, Фридрих Ницше (1844–1900) регулярно использовал хлоральгидрат в годы, предшествовавшие его нервному срыву, сегодня вообще многие полагают что именно злоупотребление этим препаратом так или иначе толкало его к безумию.

Где-то на подводной лодке.

Следующей ступенью в нейропсихиатрии, стало применение бромидов. Все слышали байку про бром на советских подводных лодках? Так вот байка - всего лишь байка, и единственный порошок который где-то в армии вам и добавят массово, это витамин С в компот. Но у байки могут быть свои корни. Бром с древне греческого - “вонючий”, и это жутко токсичный элемент. Его никто никуда добавлять не мог. Но вот бромиды, соединения бромоводородной кислоты, вам, если бы вы слишком буйно любопытствовали что в СССР на подлодках, выдали бы точно.

Противосудорожные свойства бромида калия были впервые отмечены ещё сэром Чарльзом Локомком на собрании Королевского медико-хирургического общества в 1857 году. Затем британский врач Нил Маклеод, в 1897 году, работая в Шанхае, увеличил дозировку и провел первое «лечение сна» этими солями. Маклеод назвал эффект «бромидным сном». К началу 20-го века за бромидом калия прочно закрепилась слава первого лекарства от эпилепсии. Небольшой косяк был с пониманием механизма воздействия, в то время считалось, что эпилепсия вызывается мастурбацией, а бромид калия как раз сильно уменьшал в том числе сексуальное влечение. Во второй половине 19-го века бромид калия использовался в огромных масштабах для успокоения приступов и подавления всевозможных нервных расстройств, при этом его использование в отдельных больницах в Британии составляло до нескольких тонн в год (доза на одного буйного - несколько грамм в день). Слово стало нарицательным, и мифы к началу Первой Мировой войны о броме в армии были почти у всех стран. Так что советские подлодки тут ни при чем. Да и у любого старпома для вас будет с десяток способов как побороть эрекцию при помощи швабры и тряпки, без всяких таблеток.

Однако основная проблема с бромидами, как и с препаратами из пасленовых заключалась в их высокой токсичности (неврологические и желудочно-кишечные расстройства, раздражительность, галлюцинации, делирий и летаргия), учитывая их длительный период полураспада (около 12 дней) и их способность к накоплению в тканях они остро нуждались в замене. Всё таки понос и снотворное крайне неприятное комбо для лечения паранойи и нервозности, даже если вместе с ними будут выписывать десятки сомнительных «именных» настоек, популярных в начале века.

В конечном итоге, в качестве противосудорожных средств, снотворного и седативных пытались использовать всё что открывалось в 19 веке и в начале первых десятилетий 20-го. Таков случай например паральдегида, открытого Вильденбушем в 1829 году и введенного в клиническую практику Винченцо Сервелло в 1882 году; сульфонала, гипнотическое действие которого было случайно обнаружено Евгением Бауманном и Альфредом Кастом в 1887 году. Но для лечения более серьезных заболеваний, таких как эпилепсия, все ещё приходилось обращаться к тяжелой артиллерии, вроде бромида калия, хлоральгидрата или гиосцина, имеющих сомнительную эффективность. Это продолжалось до того, как миру не явились барбитураты. Барбитураты и Большая фарма. Угу, она самая.

Специальная серия Санта Барбары.

Существуют различные гипотезы о происхождении самого термина «барбитураты». Но абсолютно точно, это означает “Моча Барбары”. Вопрос только в том, кто такая Барбара. Согласно одной из версий, Иоган Фридрих Вильгельм Адольф фон Байер использовал это название для соединения по сентиментальным причинам в честь своей подруги - Барбары. Есть менее фетишная версия. Байер праздновал свое открытие в пивной возле дома, где в тот же день заседали офицеры артиллерии, которые праздновали день своего покровителя, Святой Варвары. И, наконец, третья версия заключается в том, что этот термин навеян «колючим» (barbed) внешним видом кристаллов соединений мочевины.. В любом случае ясно, что объединили два слова «barb(ara)» и «urea».

Не смотря на то, какие именно сентиментальные чувства к Барбаре у Байера дали название целой группе веществ, барбитураты изобрел не он, и появились они немного ранее.

Первым из барбитуратов, появившихся на рынке, была диэтилбарбитуровая кислота, также известная как барбитал, малалон или гарденал. Синтезировали её в 1881 году Конрад и Гутцайт при обработке серебряной соли барбитуровой кислоты йодистым этилом, но слава первого клинического применения в качестве снотворного средства принадлежит немецкими компаниями E Merck (Дармштадт) и F Bayer and Co (Эльберфельд), которое состоялось в 1904 году благодаря работам Йозефа Фрайхерра фон Меринга и Эмиля Фишера (Нобелевская премия по химии, 1902 г.).

Дело было так. Фон Меринг, преподававший фармакологию в Университете Галле, заметил, что некоторые синтетические соединения, полученные к концу 19-го века и коммерциализированные как снотворные, такие как сульфонал, содержат в своей молекулярной структуре атом углерода с двумя этильными группами. Но сульфонал, хоть и обеспечивал длительный и спокойный сон был достаточно проблемным. Он мало того что сохранял вам сонливость на утро, обед, вечер и ещё пару дней, но и вообще имел накопительный эффект. Что способствовало откидыванию коньков в произвольном направлении-времени в соответствии с только появившейся Общей теорией относительности.

Прознав о работе фон Байера с производными мочевины, фон Меринг решил изучить свойства диэтилацетилмочевины подробнее и обнаружил, что она более эффективна, чем сульфонал. А побочки, на побочки надо время и пациентов. Для этого Меринг обратился к своему школьному другу - Фишеру.

В это время Эмиль Фишер был уже профессором и специализировался на органической химии, активно её преподавая в Берлинском университете. Он был хорошо знаком с химией малонилмочевины, поскольку был помощником фон Байера в Мюнхене в течение восьми лет. Вместе со своим племянником Альфредом Дильтеем он занялся испытаниями ресинтезированного продукта на собаках. Оказалось, что вещество обладает чудесным снотворным действием. Несчастные собачки спали сутками на пролет. Когда Фишер рассказал своему другу фон Мерингу об этом открытии, последний пребывал в итальянском городе Верона, и, подумав что ах уж эта спокойная/сонная Верона, сходу предложил назвать новый препарат Веронал. Этот новый снотворный препарат был запатентован Фишером в январе 1903 года, а через два месяца первые научные данные о барбитуратах были опубликованы в коротенькой статье.

Клиническое внедрение барбитуратов началось всего год спустя, в 1904 г., когда Farbwerke Fr Bayer and Co собственно и выпустила на рынок первый агент такого типа - диэтилбарбитуровую кислоту. Это, казалось бы, маленькое событие послужило спусковым крючком многих глубоких изменений в фармакологическом подходе к психиатрическим и неврологическим расстройствам того времени. Большое количество ранее не поддающихся лечению пациентов стали получать новый вид лекарств, дающих облегчение их симптомам. Но за всё надо платить, не так ли?

Итальянские страсти и немецкий бизнес.

Новый препарат Веронал, быстро завоевал популярность и признание у медиков всех мастей. На семьдесят третьем ежегодном собрании Британской медицинской ассоциации в 1905 году ряд ораторов (Брунтон, Кушни, Хейл-Уайт) заявляли, что это “... превосходный препарат..”, “..самый эффективный из этой группы снотворных...”. Однако год введения веронала также принес публикацию первого случая нефатального отравления в немецкой медицинской прессе (Gerhartz), вскоре после чего последовал аналогичный отчет в Великобритании. Здесь лондонский врач общей практики описал случай с замужней девятнадцатилетней женщиной, которой для борьбы с бессонницей было назначено 8 граммов веронала.Не в состоянии уснуть, она приняла 16 г. в первую ночь и принимала по 24г. в последующие. Впервые она была осмотрена врачом уже в коматозном состоянии, из которого её вывели. 13 декабря 1903 года у нее появилась сыпь. 16-го и 22-го бред. И, хотя прием лекарства был ей официально запрещен, она продолжила его тайно уже с 24 декабря. Всего с 10 по 24-ое она раздобыла в общей сложности 128г. “Во время каждого из последующих посещений”, - пишет Кларк, - “пациентка умоляла меня дать ей еще немного препарата, и зашла так далеко, что угрожала, если я не выполню ее требование”. Этот ранний случай представляет собой особенный интерес, поскольку он показал целый ряд возможных недостатков приема барбитуратов и особенно их чрезмерного потребления, практически сразу же. А ещё, он прекрасно иллюстрирует отсутствие долгосрочных проверок и тестирований перед выходом лекарства на рынок.

SV у тебя на обложке Адольф Байер, а компания названа в честь Фридриха Байера, ты что тут лепишь? Да, я знаю что фабрика красителей основана Фридрихом Байером вместе с Иоганном Фридрихом Вескоттом в 1863 году в Эльберфельде , Вупперталь, Германия. Но это предприятие не зря сейчас стоит в топ 5 фармацевтических компаний и неизменно упоминается во всех теориях заговора Большой фармы. Изначально Байер был ответственным за коммерческие задачи, а в производстве не было чего-то особенного или страшного, в основном Байер производила фуксин и анилин. Два красителя неотличимых для мужицкого взгляда цветов. Всё начало меняться с открытия сделанного Чарльзом Фредериком Герхардтом в 1853 году, он синтезировал ацетилсалициловую кислоту. А к 1899 году торговая марка Bayer Aspirin уже была зарегистрирована во всем мире. Став локомотивом компании она поставил её на рельсы фармакологии и, как говориться, понеслось.

Диацетилморфин (героин) например производился Байер с 1898 по 1910 годы, как средство от десятка заболеваний, в том числе пневмонии и туберкулеза. Идея его коммерциализации - это их детище. Спрос был покруче чем на Аспирин. В 1903 году Байер лицензировал патент на снотворное на основе диэтилбарбитуровой кислоты от немецких изобретателей Эмиля Фишера и Джозефа фон Меринга. То что Адольф Байер в пылу исследований окрестил “мочой Барбары”, ушло на рынок под торговым названием Veronal как средство для сна, с 1904 года. Систематические исследования препарата и попытки его улучшить привели к открытию фенобарбитала в 1911 году и обнаружению его противоэпилептической активности в 1912 году.

Термин «барбитал» для диэтилбарбитуровой кислоты является поздней вариацией названия, возникшей в результате экономических последствий Первой мировой войны. После того, как Соединенные Штаты вступили в конфликт, в 1917 году Конгресс принял “Закон о торговле с врагом 1917 года”, который позволил им в качестве военной добычи реквизировать и наплевать на все патентные обязательства и лицензии немецких компаний. Британия сделала то же самое. В результате в США появился барбитал, а в Соединенном Королевстве барбитон. Барбитал вышел в свет, попав в неограниченное количество ученых ручек и тут же стал предметом опытов, исследований и экспериментов. Он выписывался так же щедро, как и когда-то героин с кокаином.

Путем небольших модификаций химической структуры молекулы барбитуровой кислоты было синтезировано более 2500 различных агентов. Первые аналоги барбитала, около 18 препаратов, были синтезированы и протестированы всё той же группой, состоящей из фон Меринга, Фишера и Дильтея. Фенобарбитал был впервые применен в терапии в качестве снотворного средства в 1912 году компанией Loewe, Juliusburger и Impens, и в том же году его коммерциализировали F Bayer and Co под названием Luminal. Фенобарбитал, обладающий более длительным фармакологическим действием, чем его предшественник, вскоре стал «королем барбитуратов» как в больницах, так и в амбулаторных условиях.

Экспоненциальная эволюция

Веронал (барбитал) и Люминал (фенобарбитал), первые два представителя серии барбитуратов, были приняты на гип-гип ура международной фармакопеей. Снотворные свойства некоторых барбитуратов были быстро применены для лечения психотических пациентов благодаря комбинации состояния глубокого и длительного сна. Пионером этих методов был итальянский психиатр Джузеппе Эпифанио, работавший в Университетской психиатрической клинике в Турине, но, так как это был 1915 год, и шла война, методики лечения психозов мало кого волновали. Но опыт Джузеппе был достаточно показателен. Например, 25 марта 1913 года Эпифанио назначил дозу Люминала девушке в возрасте 19 лет, страдающей маниакально-депрессивным психозом и продлил лечение на 4 дня. В последствии чего, пациентка впала в «глубокий сон», который длился аж до 9 апреля, а затем была выписан в конце июня и находилась в стадии ремиссии, в течение следующих двух лет. Этот случай и подобные ему положили начало тому, что Манфред Блейлер назвал в 1955 году «лучшим физическим методом лечения психических расстройств».

Точно так же, как Первая мировая война выпустила в свет группу барбитуратов, Вторая их продвинула ещё дальше. В 1940-ом году официально задокументированная смертность от приема барбитуратов в Великобритании в результате несчастных случаев и самоубийств суммарно составляла около 80 случаев. Спустя 20 лет - почти тысячу. Спустя ещё 10 это станет глобальной проблемой. Всё дело в том что попав в руки американцев, барбитураты не остались без дела, дядюшка Сэм мечтал о суперсолдатах. Мечты надо воплощать. В итоге военнослужащим в Тихоокеанском регионе стали давать «goofballs» - “дебил таблетки”, чтобы они могли переносить жару и влажность в повседневных условиях тяжкого труда и ратного подвига. Ну почему бы и нет? Ни судорог, ни боли, ни плохого настроения. Бездушная машина с лицом немецкой фармакологии. Прямо завязка сюжета Терминатора.

Американский Секонал (секобарбитал) в смеси с другими веществами и само слово “гуфболс” были аналогом быстрых барбитуратов. Суперсолдат не получилось, но удалось снизить нагрузку на дыхательную систему и поддержать кровяное давление для борьбы с экстремальными условиями. Это было хорошо, но было и плохо, многие солдаты вернулись с зависимостями, которые требовали долгих месяцев реабилитации. Чем лечили? Да тем же самым. Амобарбитал, Butalbital, циклобарбитал и фенобарбитал. Какая, к черту, разница? Морфин на кокаин, Кокаин на Героин. Не такой конечно эффект, но последствия вполне сопоставимые. Это привело к росту проблем зависимости и наркологии вообще в целом, усугубилось это повсеместным распространением барбитуратов и их широкой доступностью. В 50-60-е на рынке в США их стало настолько много, что это аукает им до сих пор.

Немцы, кстати, времени тоже не теряли в годы Второй мировой, и испытывали барбитураты в концентрационных лагерях, сотнями убивая людей, за что в 1995 глава Байер извинялся лично. Но в 40-х Хельмут Веттер, врач лагеря Освенцим, капитан СС и сотрудник группы Байер в составе группы компаний Фарбен, вполне себе не стесняясь, проводил медицинские эксперименты на заключенных в Освенциме и в концентрационном лагере Маутхаузен развивая немецкую фармакологию с особенным патриотизмом.

Обратная сторона медали

Обычно, те кто принимал барбитураты с целью рекреации в очень высоких дозах рассказывали, что такой уровень барбитуратов вызывает у них чувство расслабленности и эйфории. Физическая и психологическая зависимость начинает развиваться при повторном использовании. Хроническое злоупотребление барбитуратами связано с еще одной проблемой. Одно из исследований показало что 11% мужчин и 23% женщин перебарщивающих с приемом седативно-снотворных препаратов кончают жизнь самоубийством. Другие эффекты барбитуратовой интоксикации включают в себя сонливость, боковой и вертикальный нистагм, невнятную речь, атаксию, снижение беспокойства, утрату запретов. Барбитураты также используются для смягчения неблагоприятных или абстинентных последствий незаконного употребления наркотиков, аналогично бензодиазепинам длительного действия, таким как диазепам (это валиум если что) и клоназепам. Стало часто происходить злоупотребление поли-наркотиками: барбитураты употребляли или заменяли другими доступными веществами, часто комбинирую с ними или с алкоголем. Росла преступность и незаконный оборот. В аптеках их продавали с размахом и успехом. Последствия были иногда жутковатыми.

Не спасали ни сомнения ученых, ни жалобы на побочные эффекты в виде галлюцинаций и нарушений психики. Ланцет в разгромной статье - “Тень над барбитуратами» (1954 г.) пишет что невозможно не видеть “... свидетельства того, что полдень их популярности проходит”. А риск их употребления оказался “... наименее оцененным и ... самым зловещим”.

Наиболее яркий пример такого риска - секта “Небесных врат”. Это был американский религиозно-нлошный культ, основанный в 1974 году под руководством Маршалла Эпплвайта и Бонни Неттлс. Закончилось все печально, когда 26 марта 1997 года сотрудники департамента шерифа обнаружили тела 39 членов группы в доме в пригороде Сан-Диего, сектанты массово самоубились, приняв фенобарбитал с водкой. Легенда у них была про то что срочно надо отлетать на каком то корабле в космос, а чтобы сесть на него надо непременно помереть. Дурное дело - нехитрое, в общем.

Список людей смешавших барбитураты с чем-то или переборщивших с их приемом, что привело к вылету тем же рейсом невероятно длинен: Чарльз Бойер, Джими Хендрикс, Мэрилин Монро, Ингер Стивенс, Дина Вашингтон, Эллен Уилкинсон и Алан Уилсон, Малкольм Лоури, Эди Седжвик и Кеннет Уильямс, Дороти Дэндридж… и многие, многие другие. Возможно вы большинство не знаете, но представьте например если сегодня каждая 10-ая звезда в Голливуде вот так раз в год будет исчезать на фоне очередного кромкого скандала. Кто-то принимал их от расстройств психики, кто-то лечил наркоманию и алкоголизм, кто-то просто хотел умереть или поймать кайф. Сегодня в большинстве стран барбитураты используются строго ограниченно и под контролем врачей, ну или спецслужб.

Например, тиопентал натрия - очередная барбитуратная легенда (смесь натриевой соли (RS)-5-(1-метилбутил)-5-этил-2-тиобарбитуровой кислоты с безводным натрия карбонатом). Производится под названием Sodium Pentothal. Его часто ошибочно называют “сывороткой правды”, барбитурат промежуточного действия, который используется для седации и лечения бессонницы, но также подходит для коротких «интервью», когда допрашиваемому человеку очень сложно не сказать правду. Препарат сам по себе не заставляет людей говорить что-либо или продавать Родину, он просто стирает запреты, дает чувство раскованности и замедляет творческое мышление, повышая вероятность того, что субъект будет застигнут врасплох и, не успев обдумать ответ, ляпнет-таки то, что нужно ловким агентам спецслужбы.

У барбитуратов есть и еще одно применение. Последнее во всех смыслах. Например в Нидерландах есть аж два варианта эвтаназии. Перорально: пентобарбитал/секобарбитал, либо тиопентал/пропофол - врачом внутривенно. Большинство выбирает внутривенно, избегая прямого самоубийства. Вот так. От криминального Чикаго, сонной Вероны, Большой фармы, солдат в Японии и Вьетнаме, Мерлин Монро в постели, до настоящего времени. От головной боли и крепких снов до эвтаназии и зависимости. Как бы то ни было, не смотря на все жутковатые истории, барбитураты спасли и облегчили страдания в тысячи раз большего числа людей, чем убили.

Дисклейм: Самостоятельное и бесконтрольное употребление лекарственных средств опасно. Употребление, распространение и сбыт большинства упомянутых препаратов на большинстве территорий планеты ограничен и уголовно наказуем. Я пишу статьи по истории медицины в образовательных целях. Лечение любых заболеваний оставьте докторам, а контроль за оборотом и производством запрещенных веществ - государственным органам и пенитенциарной системе.

Ваш SV.

https://vk.com/scientaevulgarispublic