ЗДОРОВЬЕ и ИНТЕЛЛЕКТ
ЗДОРОВЬЕ и ИНТЕЛЛЕКТ
Наука, общество, медицина, здоровье, долголетие, лекарства и бады = блогинг и новости
Read 5 minutes

Мутации, которые считаются безвредными, оказываются причиной проблем

Мутации – исходный ингредиент эволюции, обеспечивающий вариации, которые иногда делают организм более успешным в окружающей среде. Но ожидается, что большинство мутаций будут нейтральными и не повлияют на приспособленность организма. Они могут быть невероятно полезными, поскольку эти случайные изменения помогают нам отслеживать эволюционные связи, не беспокоясь об выборе за или против мутации, влияющей на их частоту. Например, все тесты на генетическое происхождение в значительной степени зависят от отслеживания наличия этих нейтральных мутаций.

Image for post
Таблица кодонов РНК, представленная в виде круга. Обратите внимание, что многие аминокислоты (внешний слой, выделен серым цветом) кодируются несколькими наборами кодов из трёх оснований, которые имеют общие первые две буквы. Варианты составляются изнутри круга наружу. Источник Wikipedia.

Но на этой неделе в статье были представлены доказательства того, что значительный класс мутаций не так нейтрален, как мы думали. Большое оговорка заключается в том, что исследование проводилось на дрожжах, которые являются своеобразным организмом в нескольких отношениях, поэтому нам будет необходимо выяснить, подтвердятся ли результаты на других организмах.

Действительно нейтральны?

Одна из причин, по которой большинство мутаций нейтральны, заключается в том, что большая часть нашей ДНК, похоже, не делает ничего полезного. Лишь несколько процентов человеческого генома состоит из той части генов, которые кодируют белки, и только часть близлежащей ДНК участвует в контроле активности этих генов. За пределами этих областей мутации мало что делают, либо потому, что ДНК там не выполняет никакой функции, либо потому, что функция не очень чувствительна к наличию точной последовательности оснований в ДНК.

Но даже в тех частях генов, которые кодируют белки, точная последовательность не должна иметь большого значения. Аминокислота каждого белка кодируется комбинацией трёх оснований в ДНК. Это означает, что существует 64 возможных кода для аминокислот, но мы используем только 20 различных аминокислот. В результате в генетическом коде много избыточности. Например, основания серии ACG кодируют аминокислоту треонин. То же самое относится и к серии ACA. И АСС. В общем, четыре разных кода дадут вам треонин.

Главное, что следует отметить, это то, что все четыре кода начинаются с AC. Если произошла мутация в любом из этих двух оснований, треонин больше не получатся. Но если вы получите мутацию в третьей позиции, это не имеет значения – на что бы вы ни меняли основание, вы всё равно получите треонин. Это должна быть абсолютно нейтральная мутация. И исследователи использовали предположение о том, что она нейтральна, чтобы проследить эволюцию белков.

Это предположение, которое новая статья подвергла испытанию.

Проверяя все мутации

Чтобы проверить нейтральные мутации, исследователи начали с панели из 21 дрожжевого гена, выбранной отчасти потому, что они участвуют в самых разнообразных клеточных активностях. Другая причина их выбора заключается в том, что устранение этих генов не убивает дрожжи, а делает их менее здоровыми. Это должно облегчить обнаружение частичных эффектов, когда мутация делает дрожжи менее здоровыми.

В пределах этого участка исследователи выбрали участок ДНК из 150 оснований и произвели все возможные мутации, используя редактирование ДНК, чтобы создать штамм дрожжей, несущий мутацию. Это в общей сложности более 9000 отдельных штаммов дрожжей, причём некоторые несут мутации, которые изменят аминокислотную последовательность, а другие несут мутации, которые, как мы ожидаем, будут нейтральными. Но, конечно, речь идет о лабораторной работе, где что-либо не работает по случайным, неизвестным причинам, поэтому исследователям пришлось довольствоваться тестированием около 8300 мутантных штаммов дрожжей.

Тест был довольно простым. Поместите в колбу равное количество нормальных и мутантных дрожжей и дайте им немного подрасти. Затем проведите выборку популяции и проверьте относительные уровни нормальных и мутантных дрожжей. Если бы мутация снизила приспособленность, то при отборе проб вы увидите больше нормальных дрожжей [т.е. не приспособленные из-за мутаций дрожжи просто погибнут – прим. ред.].

Это было верно для мутаций, которые вносили изменения в [какую-либо] аминокислоту. Их относительная приспособленность немного снизилась, хотя и не сильно (она была составила 0,988 по сравнению с нормальными дрожжами). А вот нейтральные мутации не сильно отличались – они также снижали приспособленность дрожжей на крошечную величину по сравнению с нормальным штаммом. По сути, мутации, не изменившие ни одной аминокислоты, в среднем были неотличимы от тех, которые меняли. За пределами этого среднего значения можно было заметить небольшую разницу. Было больше мутаций, изменяющих аминокислоты, которые оказывали более сильное вредное влияние на приспособленность, и более нейтральных, которые имели минимальный эффект. Но ясно, что в целом класс, который должен был быть нейтральным, таковым не являлся.

Как так?

На первый взгляд, это не имеет никакого смысла. Обе версии гена кодируют одну и ту же аминокислоту. Как может один из них снижать приспособляемость сильнее, чем другой?

Секрет понимания этого заключается в том, чтобы помнить, что ДНК гена не используется непосредственно для производства белка. Вместо этого он транскрибируется в копию РНК, называемую информационной РНК, и которая непосредственно транслируется для получения белка. А изменения в ДНК могут повлиять на трехмерную структуру РНК, её стабильность в клетке и скорость её трансляции в белок.

Исследователи обнаружили, что мутации, которые, как ожидается, будут нейтральными, часто влияют на количество РНК-мессенджера, присутствующей в клетке. Они также, по-видимому, влияют на способность РНК сворачиваться в трёхмерную форму. И они также, вероятно, повлияли на эффективность РНК-мессенджера при трансляции в белок. В совокупности это может объяснить, почему эта группа мутаций оказала коллективное влияние на приспособленность.

Значит ли это, что пришло время отказаться от нашей идеи о том, что мутации в гене, которые не изменяют его белковую последовательность, нейтральны? И вместе с этим все методы, которые мы используем для изучения эволюции белков, основанные на этом предположении?

Исследователи приводят одну главную причину, по которой это было бы преждевременно: дрожжи довольно своеобразны. Для начала, в отличие от животных, которые в основном получают копию гена от своих матерей, а другую – от своих отцов, дрожжи несут только одну копию каждого гена, поэтому они, вероятно, будут более чувствительны к слабовыраженным воздействиям. Дрожжи также ведут образ жизни, сходный с бактериями, имея упрощенный геном и ориентируясь на быстрое размножение – относительно небольшое метаболическое воздействие, скорее всего, замедлит их.

И эти эффекты всё ещё очень малозаметны. Даже если вы полностью нарушили функционирование этих белков, создав мутацию, усекающую белок на ранней стадии, затраты на приспособленность были незначительными (приспособленность составляла 0,94 от штамма дрожжей без каких-либо мутаций). Неясно даже, будет ли такая схема проявляться в других генах дрожжей, не говоря уже о генах других организмов.

Исследователи также отмечают, что в реальных популяциях, которые эволюционируют в долгосрочной перспективе, эволюционное давление постоянно меняется из-за изменений окружающей среды. Таким образом, может оказаться, что эти мутации являются фактически нейтральными в реальной среде, поэтому, когда мы смотрим на аналогичные мутации в естественной популяции, они кажутся нейтральными.

Все эти результаты являются важным предостережением и оправдывают время и усилия, необходимые для тщательной проверки.

Nature, 2022. DOI: 10.1038/s41586-022-04823-w

источник https://arstechnica.com/science/2022/06/mutations-thought-to-be-harmless-turn-out-to-cause-problems/
перевод, редактура и адаптация Дмитрий Бобров

2 views
Add
More
ЗДОРОВЬЕ и ИНТЕЛЛЕКТ
Наука, общество, медицина, здоровье, долголетие, лекарства и бады = блогинг и новости
Follow