Агонист, антагонист — что это?

Заметочка о характере взаимодействия вещества (лиганда) с рецептором.

Итак, всем известно как минимум несколько основных групп рецепторов в нервной системе, такие как серотониновые, дофаминовые, норадреналиновые и т.д. Как же они работают? Как те или иные вещества могут влиять на их активность?

Краткий экскурс в терминологию:

• Рецептор — белковый комплекс, активация которого запускает каскад реакций, блокирующих или передающих дальше нервный импульс. Грубо говоря.
• Лиганд — вещество, способное образовывать связь с рецептором. Зачастую довольно мелкая молекула, но есть масса исключений.
• Сродство (аффинитет) — показывает, насколько просто и прочно лиганд может (или не может?) связываться с рецептором. Имеет числовую характеристику, близок к физхимии.

Вот подплывает вещество X к рецептору Y где-нибудь в межклеточном пространстве, а тут выясняется, что и у вещества, и у определенного участка рецептора (сайт связывания) довольно высокое сродство (вещества к сайту связывания, или наоборот). И вещество уже не просто вещество, оно лиганд. Лиганд заползает в сайт связывания, и начинает воздействовать на рецептор. Тип воздействия зависит от внутренней активности вещества.

Внутренняя активность — способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты. От неё то и зависит характер взаимодействия.

Основные направления воздействия на рецепторы:

Агонисты (миметики) — вещества, обладающие и аффинитетом, и внутренней активностью. Связываясь с рецептором, меняют его пространственную конформацию и вызывают фармакологический ответ. Агонисты бывают полные, неполные, или парциальные, суперагонисты и обратные агонисты.

Объясню на пальцах: у нас есть нейромедиатор, который воздействует на какие-то свои специфические рецепторы. Так вот, его внутренняя активность равна 100%, он полный агонист. Парциальные агонисты имеют внутреннюю активность от 0 до 100%, и вызывают эффекты меньшие, чем полные агонисты. Суперагонисты же имеют внутреннюю активность более 100% и вызывают эффекты гораздо большие, чем полные агонисты. Обратные агонисты вызывают физиологические эффекты, противоположные любым другим агонистам. Яркий пример — обратный агонист ГАМКA-рецепторов Ro15-4513, вызывающий анксиогенные эффекты (как мы знаем, любая другая активация ГАМКА рецепторов вызывает анксиолитический и седативный эффект).

Антагонисты (литики) — вещества, обладающие только аффинитетом и не имеющие внутренней активности. Основные фармакологические эффекты они вызывают за счёт того, что связываясь с рецептором, они блокируют доступ эндогенным агонистам. Антагонисты бывают конкурентные и неконкурентные.

Конкурентные антагонисты связываются с тем же участком рецептора, что и эндогенный агонист (конкурируют). Побеждает тот, у кого выше аффинитет. Можно использовать для устранения токсических эффектов ранее принятых препаратов. Эффекты зависимы от значения молярных концетраций агониста и конкурентного антагониста.

Пример: Пациент Г. получил передозировку диацетилморфином (героином). У пациента угнетается дыхание за счет того, что героин активирует мю-опиоидные рецепторы (вообще он неселективный и активирует все подтипы опиоидных рецепторов). Пациенту вводят препарат налоксон, который является конкурентным антагонистом с высоким сродством к мю, и чуть меньшим сродством к сигма и каппа подтипам рецепторов. Налоксон имеет сродство к опиоидным рецепторам выше, чем героин, и потому вытесняет последний из рецепторов, а отсутствие внутренней активности налоксона позволяет перестать активировать опиоидные рецепторы. Дыхание восстанавливается.

Неконкурентные антагонисты связываются с другим, аллостерическим участком рецептора, меняют конформацию белка и не дают агонистам вызывать свои эффекты. Эффекты не зависят от концентрации агониста, конкуренции за сайт связывания уже нет. Примерами неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов служат кетамин, мемантин. Им вообще плевать сколько глутамата там у вас плавает, свои эффекты они окажут не смотря ни на что.

Литература, по которой я изучаю фармакологию в вузе устарела, там есть информация о каких-то "частичных антагонистах", под которыми, видимо, подразумеваются частичные агонисты, и нет информации об обратных агонистах как явлении в целом.

Отдельно стоит вынести аллостерические модуляторы, которые имеют другие сайты связывания и вызывают изменения в силе и времени действия агонистов или антагонистов. Например, бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.

Если вы нашли какие-то неточности, ошибки, прошу связаться со мной:
VK, Telegram

Спасибо что вытерпели это всё)