Интервью с доктором Джастином Ребо о BioAge и биотехнологиях

На конференции «Борьба с возрастными заболеваниями в 2019 году» в Нью-Йорке у нас была возможность взять интервью у доктора Джастина Ребо из биотехнологической компании по исследованию лекарственных препаратов BioAge. BioAge разрабатывает платформу для обнаружения лекарств, которая использует машинное обучение и искусственный интеллект для обнаружения целей, которые могут способствовать здоровой продолжительности жизни путем замедления старения и плохого состояния здоровья, которое оно приносит.

В качестве вице-президента компании BioAge по биологии in vivo д-р Ребо руководит внутренней платформой компании in vivo для поиска и оценки жизнеспособности новых лекарственных препаратов для лечения болезней старения и биомедицинской регенерации. Обладая значительным бизнесом и академическим опытом в области старения, Джастин присоединился к команде BioAge в 2018 году.

У нас была возможность взять интервью у доктора Ребо о его работе в BioAge во время конференции. Во время интервью у нас была возможность поговорить о широком спектре тем: от основанных на данных подходов к разработке лекарств, необходимости хороших биомаркеров, эпигенетических часов [ЭЧ] и его экспериментальной работы в Berkeley в области гетерохронного обмена крови до советов, которые он даст начинающим предпринимателям в области старения и придерживаться ли он определенного образа жизни, чтобы максимизировать свое здоровье и продолжительность жизни.

Многие люди, не являющиеся учеными или не работающие в этой области, все еще относительно незнакомы с использованием основанных на данных подходов в исследованиях старения. Мне было интересно, не могли бы вы кратко объяснить, как BioAge проверяет, являются ли цели по старению, которые они определяют, верными?

Не проблема. BioAge начинается с человеческих данных. Мы находим когорты людей, которые собирали образцы крови десятилетиями назад вместе с электронными медицинскими записями, которые отслеживали этих людей с тех пор, в некоторых случаях, вплоть до их смерти. Мы отправляем эти образцы крови для глубокого омического профилирования: протеомика, метаболомика, транскриптомика и тому подобное. Исходя из этого, мы можем найти то, что находится в крови, например, профили транскрипции клеток крови и растворимых белковых метаболитов, что коррелирует с возрастными заболеваниями и смертностью. Конечно, это только часть картины, потому что она не говорит вам, что является причиной, это говорит только о том, что коррелирует.

Таким образом, оттуда мы применяем подход системной биологии, где мы связываем результаты с любыми наборами данных, которые мы можем найти в мире или среди тех, которые мы сами генерируем, что дает нам несколько дополнительных подсказок. Однако, в конечном счете, мы можем действительно проверить, является ли цель верной, путем ее экспериментального тестирования, и именно это мы и делаем. После того, как мы соберем все воедино с точки зрения данных, что дает нам так много. Нам действительно нужно тестировать эти мишени на животных моделях, а также на клеточных моделях, но мы предпочитаем тестировать in vivo.

Терапевтическая разработка для некоторых возрастных заболеваний (таких как различные тауопатии) [нескольких связанных болезней, известных, как тауопатии, которые характеризуются аномальным накоплением тау в головном мозге – прим. ред.] замедляется из-за отсутствия точных биомаркеров для их идентификации и их прогрессирования, а также из-за отсутствия фармакодинамических маркеров поражения мишенью. Для метаболических заболеваний, с другой стороны, уже было выявлено несколько надежных биомаркеров, и началась работа по разработке вмешательств для них. Поскольку бюджеты на исследования ограничены, как вы оцениваете распределение этих бюджетов между этими различными приоритетами, т. е. должно ли определение биомаркеров для большего числа заболеваний или разработка вмешательств иметь приоритет, если нам нужно выбирать, и почему?

Так началась BioAge: весь смысл заключался в создании биомаркеров. В то же время эти так называемые биомаркеры сами по себе часто являются лекарственными мишенями. Частью эволюции BioAge как компании является то, что сначала мы находим эти биомаркеры, а затем превращаем их в лекарства. С точки зрения того, как общество должно распределять ресурсы (исследования биомаркеров по сравнению с разработкой вмешательств), то нам лично не нужно об этом особо думать, поскольку мы делаем и то, и другое своими силами. Я действительно не могу сказать, что должен делать кто-то еще, но я думаю, что мы нашли что-то, что работает для нас.

Обри де Грей в своей основной речи говорил о группировании типов повреждений по категориям, чтобы увеличить темпы развития терапии. Его идея заключается в том, что, если мы разработаем терапию для одного подтипа повреждения, будет гораздо проще распространить эту терапию на аналогичные виды повреждений. Поскольку BioAge работает над использованием вычислительных подходов, чтобы найти молекулярные пути, которые управляют старением, мне было интересно, если вы используете подобный тип кластерного подхода для ускорения разработки вмешательств?

В некоторой степени, потому что я люблю комплексный подход Обри. Лично для меня его доклад «Семь смертельных вещей» был своего рода моим вступлением в поле в 2004/2005 году. Но BioAge, по крайней мере на начальном этапе, использует противоположный подход в том смысле, что мы не занимаемся группированием. Мы рассматриваем смертность как наш первый дифференцирующий фактор. Любая цель, которую мы рассматриваем как нечто, к чему мы могли бы стремиться, должна быть связана со смертностью, и смертность действительно настолько широка, насколько это возможно. Тем не менее, как только мы проведем скрининг на смертность, мы затем изучим, какие показания к конкретному заболеванию имели бы больше смысла. Я не могу вдаваться в подробности о том, что это такое.

Но мне нравится то, как мы вначале смотрим на данные в широком смысле, в каком-то смысле «без гипотез», с открытым разумом, позволяющим данным говорить самим за себя.

Вот что означает сама идея «управляемых данными», верно?

Именно так! Мы должны быть непредвзятыми. Вселенная такая, какая она есть. Ей все равно, что мы хотим, чтобы это было, поэтому наша задача - просто выяснить, что это такое.

Как вы оцениваете удобство в использовании и ценность общих и признак-специфичных эпигенетических часов?

Первые часы Хорвата [Horvath] на самом деле были достаточно хороши для выполнения одной задачи, и это говорило вам о возрасте на водительских правах или паспорте. Что не совсем то, что нам нужно. Нам нужны часы, которые скажут вам, как долго вы будете жить или какие заболевания у вас могут развиться. Были достигнуты успехи, когда они фактически подготовили наборы данных на основе информации, которая вместо того, чтобы сообщать, сколько вам лет, сообщает, какие и когда заболевания могут быть у кого-то. Я думаю, что подобные ЭЧ показывают большое обещание. Для нас ЭЧ наиболее полезны в качестве инструмента для измерения эффективности лекарств, которые мы разрабатываем для различных целей. Я думаю, что различные виды (надежных) биомаркеров являются полезными инструментами при разработке вмешательств.

Вы проделали работу по гетерохронному кровообращению [речь идёт о гетерохроническом парабиозе – прим. ред.] в Беркли, обнаружив, что этот подход сильно, быстро и эффективно меняет возраст тканей на более молодые состояния (и даже способен вызывать более старые состояния). Как вы думаете, можем и должны ли мы использовать экстракорпоральную манипуляцию кровью для омоложения организма человека?

Я разработал устройство, которое могло бы контролируемым образом обменивать кровь между животными в течение любого периода времени, который они (исследователи) захотят: подключайте их в течение примерно 20 минут, делайте это каждый день или один раз. Для работы, которую мы опубликовали в Nature Communications, все это было сделано в течение одного дня. Это действительно краткосрочный обмен, но мы все еще видели многие фенотипические изменения, которые наблюдаются при парабиозе.

Я думаю, что это ценный исследовательский инструмент, но я не думаю, что он может быть напрямую применён на людях по разным причинам. Во-первых, вы не можете делать парабиоз на людях, но, с научной точки зрения, это также не имеет смысла, потому что, когда вы говорите о выполнении этого между молодыми и старыми животными, они сингенные [имеющий тот же генотип – прим. ред.]. Они почти клоны друг друга. Там действительно нет риска какой-либо иммунной реакции на чужеродную кровь или плазму. Хотя конечно у людей, например, достаточно опыта по обмену плазмой.

Обычно это делается для того, чтобы заменить чью-то плазму, потому что у этого человека аутоиммунное заболевание в острой фазе, которое убьет его, если он не избавится от антител, находящихся в его плазме. Это средство для их вымывания. Из этой работы мы также знаем, что на вполне удовлетворительном уровне проценте случаев наблюдается серьезная иммунная реакция на инородную плазму [имеется ввиду что соотношение риск/польза находиться на эффективном для вмешательства уровне – прим. ред.].

Это также увеличивается при большем количестве вливаний со временем. Терапевт отмечает реакцию, не обязательно до такой степени серьезную, в 50% случаев. Я не ожидал бы, что какого-либо положительного эффекта, который вы можете получить от переливания молодой крови пожилому человеку, будет достаточно, чтобы уравновесить эффект иммунной реакции, который он может вызвать.

Я думаю, что правильным способом сделать что-то подобное было бы по существу принять подход BioAge: найти факторы, которые являются положительными или отрицательными, а затем манипулировать ими напрямую. Иногда само лекарство в буквальном смысле может быть просто рекомбинантным белком, который помогает повысить уровень полезного белка, и для этого есть несколько способов.

Являются ли цели старения, которые вы идентифицируете по биобанкам крови, одинаковыми в разных биобанках и группах населения? В каком классе целей вы видите наибольшее разнообразие?

Это действительно хороший вопрос. Иногда ответ да, а иногда нет, но их достаточно много для разных групп населения и банков. Однако я не могу более подробно рассказать о том, какой класс целей мы нашли более или менее разнообразным.

Во время конференции д-р Майкл Люстгартен рассказал о своем личном эксперименте с омоложением с помощью питания, показав, что анализ маркеров крови, имеющих важное значение для старения, таких как альбумин, находится на уровне примерно 30 лет, в то время как ему в настоящее время 46 лет. Вы лично используете какие-либо соединения, такие как метформин или физетин, или применяете для себя режим питания для омоложения? Если нет, то почему?

Я думаю, что очень полезно следовать здоровой диете, например, средиземноморской диете, и я считаю, что физические упражнения очень полезны. Но в том-то и дело, что подобные вмешательства не окажут большого влияния на вашу смертность, для этого нам нужна настоящая биотехнология. Я сам ничего не применяю. Я не думаю, что есть достаточно доказательств в поддержку каких-либо существующих добавок.

Посмотрите на это с другой стороны: есть несколько вещей, которые ты можешь сделать, чтобы немного продлить жизнь. Номер один: бросить курить. Курение удваивает риск смертности в любом возрасте, что означает, что от вашей жизни уходит около 10 лет. Легкий лишний вес имеет очень небольшой эффект, в отличие от слишком избыточного. По сути, я думаю, что если у кого-то есть хорошая идея (технология омоложения), то ему лучше попытаться развить эту технологию, чем пытаться взломать свой путь к увеличению продолжительности жизни. Я не думаю, что у нас есть все инструменты, чтобы сделать это очень эффективно прямо сейчас.

источник https://www.leafscience.org/an-interview-with-dr-justin-rebo/

редактура и адаптация Дмитрий Бобров